上帝的礼物——SGLT2抑制剂,达格列净和恩格列净哪个好,还能给人类带来多少惊喜?

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上帝的礼物——SGLT2抑制剂,达格列净和恩格列净哪个好,还能给人类带来多少惊喜? 。
恩格列净:欧唐静降糖效果怎么样。上帝的礼物——SGLT2抑制剂,达格列净和恩格列净哪个好,还能给人类带来多少惊喜?近年来,全球新药开发进程提速,无论是数量还是质量,都在努力的满足着当前尚未满足的临床需求。
在慢性代谢性疾病领域,糖尿病一直是困扰人类的重大难题之一,针对于此,全球的新药开发尤为火热,尤其是SGLT2~列净类药物,已面市多个品种。而令人更加惊喜的是,列净类药物所带来的其他临床获益,仍在层出不穷! 糖尿病流行病学及药物开发概况2022年,国际糖尿病联盟(IDF)报道:全球约4.63亿成年人患糖尿病,预计到2045年糖尿病患病者可能达到7亿;其中,糖尿病患病者中以2型糖尿病患病者为主,占比超过90%。
当前新药开发主要集中于SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂、AMPK激动剂、GCGr拮抗剂、GK激动剂、GPRII9激动剂、11β-HSD1抑制药,等等。其中,SGLT2抑制剂一直给药物开发者带来惊喜,且受业界【关注我们请加微信:yaodaoyaofang 】非常高!
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图1.1 国际糖尿病联盟(IDF)/数据公告,(照片来源:https://diabetesatlas.org/en/sections/worldwide-toll-of-diabetes.html) 1835年~SGLT2抑制剂的发现1835年,从苹果树根中发现了非选择性SGLT抑制剂根皮苷,后进一步发现了SGLT蛋白在肾小管介导的葡萄糖重吸收的生理特性。
在正常生理状态下,机体肾小球每天滤过的葡萄糖约180g,肾小球滤过的葡萄糖在近曲小管中几乎被完全重吸收,其中SGLT2参与了肾小球滤过液中90%葡萄糖的重吸收,其余10%由SGLT1完成。
SGLT2抑制剂通过选择性抑制SGLT2对葡萄糖的重吸收,减少肾糖阈,增加尿糖排泄,其作用机制独立于胰岛素对血糖的调控作用,不受人体胰岛β细胞的分泌功能以及机体胰岛素抵抗影响。
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图2.1 SGLT2调节的葡萄糖重吸收(照片来源:doi: 10.1016/j.ejps.2016.08.025)
已面市的SGLT~2抑制剂类药物截至目前,全球已面市多个SGLT2抑制剂,分别为达格列净、卡格列净、恩格列净、伊格列净、艾格列净、托格列净、鲁格列净;中国目前已面市多个SGLT2抑制剂,有达格列净、卡格列净、恩格列净、艾格列净4种。
达格列净(Dapagliflozin)
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达格列净,开发公司为阿利斯康&百时美施贵宝,该药可用作2型糖尿病成人患病者控制血糖水平的辅助药物,也可单独用于对二甲双胍不耐受的患病者。2012年11月获EMA批准面市;而美国地区,该品种经历了拒绝面市、补充数据再申请,终于2014年1月获FDA批准面市,为FDA批准的第2个SGLT-2抑制剂。
研究指出,无论对于初治还是使用其他口服降糖药或胰岛素未能达标的2型糖尿病患病者,使用(加用)达格列净后,空腹血糖、HbA1C与体质量均较基线有显著下降,且低血糖危险未增加。常见不良反应有泌尿生殖系统感染、鼻咽炎、多尿、血脂异常、背痛等。PS:SGLT2抑制剂的使用对肾功有一定要求。
卡格列净(Canagliflozin)
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卡格列净,开发公司为杨森制药,2013年3月获FDA批准面市,为FDA批准的首个SGLT-2抑制剂;用于治疗成人2型糖尿病,能够单独使用药,也可与二甲双胍、磺酰脲类、吡格列酮以及胰岛素等联合使用药。卡格列净除抑制SGLT-2外,对SGLT-1亦有抑制作用,可一定阶段减少餐后血糖。降糖作用具有浓度依赖性。研究指出,卡格列净可通过减少脂肪组织进而减重,并可轻度减少患病者血压。不良反应最常见为泌尿生殖道感染,还可见多尿、少数老年患病者的体位性低血压、头晕等。
恩格列净(Empagliflozin)
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恩格列净,开发公司为勃林格殷格翰&礼来,2014年EMA及FDA先后批准恩格列净面市,无论单药或与其他降糖药物联合使用,恩格列净均可不同阶段的减少患病者的空腹血糖、餐后血糖及HbA1c。同样,恩格列净亦对患病者的体重及血压有正面作用。相较达格列净而言,恩格列净对肾功能的要求更低。常见不良反应有泌尿生殖道感染、多尿、鼻咽炎等。
伊格列净(Ipragliflozin)
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伊格列净L-脯氨酸,由安斯泰来、日本寿制药公司及默沙东联合开发,2014年1月获日本医药物医疗器械综合机构(PMDA)批准面市,由上述三家公司在日本面市销售;临床用于II型/I型糖尿病的治疗。
艾格列净(Ertugliflozin)
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艾格列净,开发公司为上帝的礼物——SGLT2抑制剂,达格列净和恩格列净哪个好,还能给人类带来多少惊喜?勃林格殷格翰&礼来,用于治疗2型糖尿病,是强效、选择性SGLT-2抑制剂。2014年3月EMA批准该药面市,可单独给药也能够与其他降糖药物合并使用。艾格列净在临床实验中展现出了良好的治疗效果和安全特性,已公布的两项3期临床实验数据显示:与安慰剂对照组相比,无论是和二甲双胍联合使用,还是和Januvia(sitagliptin)联合使用,ertugliflozin都能显著减少患病者的糖化血红蛋白(HbA1c)水平。
托格列净(Tofogliflozin)
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托格列净,开发公司为中外制药,用于2型糖尿病的治疗,2014年5月在日本获得批准面市,这种新型SGLT2抑制剂的优势在于药物的选择性更高,可单独用于治疗2型糖尿病或与其他抗糖尿病药物联合应用。
鲁格列净(Luseogliflozin)
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鲁格列净,开发公司为诺华,2014年5月在日本批准面市。临床结果显示,在降糖治疗效果方面鲁格列净组2型糖尿病患病者糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2h血糖、体重控制优于安慰剂(P<0.05);在安全特性方面,鲁格列净组低血糖、肾脏不良(过滤词)、容量耗损发生率与安慰剂组比较差异无统计学意义,但可能增加尿频危险。
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图3.1 已面市SGLT2/列净类药物~结构改造部位,(照片来源:doi: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.111773.)
SGLT2抑制剂的其他疗效虽然SGLT2抑制剂的降糖疗效显著,但所带来的更多希望,是源于这类药物其他临床方面的获益,【关注我们请加微信:yaodaoyaofang 】度最大的为“心衰”、“减重”、“肾衰”。心衰~多年已无新药面市!为何会对心衰【关注我们请加微信:yaodaoyaofang 】度很大呢?还记得罗格列酮这个品种吗?由于该降糖药可增加心衰或心血管去世危险而在美国市场退市,FDA也开启了强制新型降糖药物进行心血管研究~即CVOTs。而SGLT2抑制剂在心血管获益方面获得了非常好的临床表现,如达格列净、卡格列净、恩格列净,对于心衰适应病症的临床研究均处于临床III期;近期发表于《新英格兰杂志》上的文章报道:恩格列净可将心血管去世(过滤词)或因心衰而住院的相对危险显著减少25%。而反观心衰适应病症,已多年未有新药面市!减重~同样需要新药面市!自2012年第一个SGLT2抑制剂~达格列净面市以来,这类药物减重疗效的荟萃分析即相继发表:如卡格列净(300毫克规格)26周临床实验可减重近2.5公斤,52周则更加上帝的礼物——SGLT2抑制剂,达格列净和恩格列净哪个好,还能给人类带来多少惊喜?明显。不过,对于稳定减重的治治疗效果果还需进一步评价,是否呈剂量依赖同样尚未有明确结果。肾脏保护。通过大量的临床随机对照研究发现,SGLT2抑制剂表现出了明显的肾脏保护作用;并通过多种途径发挥肾脏长期的保护,目前广泛被认可的作用机制和假说包括:通过降糖作用保护肾脏、改善血液动力学、降血压、降尿酸、改善肾脏缺氧、改善血脂异常、抑制肾脏中钠氢交换蛋白,等等。
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图4.1 SGLT2抑制剂对更方面的获益情况,(照片来源:https://doi.org/10.1016/j.jacbts.2020.02.004)中国SGLT2抑制剂的新药开发统计中国对于SGLT2抑制剂的开发,也有多个品种进入临床,且最高阶段已有III期品种江苏恒瑞的恒格列净、山东轩竹医药的加格列净、广东东阳光的荣格列净。
前不久,恒瑞公示了恒格列净第20个临床实验方法,已有3个不同的使用药方法进入临床;山东轩竹医药开发的加格列净,是继依格列汀(DPP-4抑制剂)之后四环/轩竹医药开发的第2个降糖药物;而东阳光的荣格列净,也于前不久公示了其IIIa期临床实验,旨在评价荣格列净在单纯餐饮和运动治疗且血糖控制不佳的2型糖尿病患病者中的治疗效果。
除上述III期品种,中国制药企业开发的SGLT2抑制剂还有处于临床II期的泰格列净、I期的万格列净,等等。 参考文献1. Madaan, Tushar,Akhtar, Mohd., Najmi, Abul Kalam, Sodium glucose CoTransporter 2 (SGLT2)inhibitors: Current status and future perspective, (2016), doi:10.1016/j.ejps.2016.08.0252. A new class ofdrugs for heart failure: SGLT2 inhibitors reduce sympathetic overactivity.Journal of Cardiology 71 (2018) 471–476.doi.org/10.1016/j.jjcc.2017.12.0043. Synthetic strategyand SAR studies of C-glucoside heteroaryls as SGLT2 inhibitor: A review,European Journal of Medicinal Chemistry (2019), doi:https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.111773.4. Mechanisms ofCardiovascular Benefits of Sodium Glucose Co-Transporter 2 (SGLT2) Inhibitors. https://doi.org/10.1016/j.jacbts.2020.02.004.5. https://diabetesatlas.org/en/sections/worldwide-toll-of-diabetes.html6. 图中结构式源于:https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.1117737. 《新英格兰杂志》8. CNKI#清风计划##健康#恩格列净治疗2型糖尿病患者_恩格列净(欧唐静)JARDIANCE。印度全球直邮药房:恩格列净片用法用量。

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