糖尿病专题30 总结(下) 时间线和公司线回顾

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糖尿病专题30 总结(下) 时间线和公司线回顾 。
恩格列净:恩格列净达格列净。糖尿病专题30 总结(下) 时间线和公司线回顾声明:虽然本人目前就职于Novartis, 但本系列文章的所有信息与数据,均来自于可公开查询的互联网,与公司无任何关联,且仅代表我的个人观点。对本文的任何转载或引用,均需得到我本人的许可。朋友们,大家好!这是拓哥的糖尿病专栏系列,介绍糖尿病的概况、胰岛素的发现、生产技术沿革和胰岛素加强版与类似物,和治疗T2D的7大原理,10大类药物。第1期到第28期,咱们做了个糖尿病专栏系列,介绍糖尿病的概况、胰岛素的发现、生产技术沿革和胰岛素加强版与类似物,和治疗T2D的7大原理,10大类药物。详细来说,咱们介绍了糖尿病的基本致病原理和流行分布状况,Insulin/胰岛素的发现和生产技术沿革,Insulin/胰岛素加强版和Insulin Analog/胰岛素类似物,治疗糖尿病的传奇药物Metformin/二甲双胍,Alpha-glucosidase inhibitors/甲型糖苷酶抑制剂,Amylin analogues/胰淀素类似物,Amylin创始人明星企业家Howard Greene和Pramlintide/普兰林肽曲折的研发故事,Amylin Pharmaceuticals后续发展和董事会席位争夺大战,Sulfonylureas/硫酰基尿素类药物,Glinides/格列奈类药物,Incretin: Glucagon-Like Peptide 1(GLP-1)、Gastric Inhibitory Polypeptide(GIP)/肠泌素:升糖素类多肽1、抑胃肽,Glucagon-Like Peptide analogs and agonist/升糖素类多肽类似物和激动剂,DPP-4抑制剂,Thiazolidinediones(TZD)/噻唑烷二酮类药物,和SGLT2 inhibitors/SGLT2抑制剂。上期咱们回顾了十大类糖尿病药物和各个大类的发展历程,本期继续从时间线和各家公司两个角度来回顾糖尿病领域的药物研发发展历程。四、糖尿病领域时间发展线这一节咱们回顾一下糖尿病领域发展的重点时间节点。最早在公元前1500年左右,埃及人就有关于糖尿病的记载。1889年,首次发现糖尿病与胰腺相关。1901年,首次证实胰岛能提供调节血糖的物质。1921年,首次成功提取Insulin/胰岛素。1922年,Insulin/胰岛素临床实验成功,成为起死回生的好药1923年,Insulin/胰岛素大规模量产并被广泛使用。20世纪20年代,这是人类首次正确认知糖尿病生病原因并找到有效治疗手段的糖尿病药物研发第一阶段。1936年,首次推出Basal Insulin/基础胰岛素 Protamine Zinc Insulin(PZI)/鱼精蛋白锌胰岛素。1946年,推出更高级的Basal Insulin/基础胰岛素 Neutral Protamine Hagedorn(NPH)insulin/中性鱼精蛋白锌胰岛素。20世纪30-40年代,这是人类改进Insulin/胰岛素的糖尿病药物研发第二阶段。1957年,临床实验证实Biguanides/双胍类药物 Metformin/二甲双胍可治疗糖尿病。1957年,SU/硫酰基尿素类药物第一代,Tolbutamide/甲苯磺丁脲获FDA批准面市。20世纪50年代,这是两款口服治疗糖尿病药物横空出世的糖尿病药物研发第三阶段。1970年代,Alpha-glucosidase inhibitors/甲型糖苷酶抑制剂Acarbose/阿卡波糖和Miglitol/米格列醇分别被从细菌中提取出来,第四款糖尿病药物进入研发。1977-78年,Biguanides/双胍类药物由于Lactic Acidosis/乳酸中毒的药副作用在全球退市,口服糖尿病药物第一次重大挫折。20世纪70年代,有新药诞生,也有老药退出,纠结期的糖尿病药物研发第四阶段。1982年,Eli Lilly正式用重组DNA技术量产商业化的Insulin/胰岛素。1982年,首个TZD/噻唑烷二酮类药物ADD-3878/Ciglitazone/环格列酮开始研发。1983年,Glinides/格列奈类药物 Repaglinide/瑞格列奈的先导化合物被发明,进入研发。1983年,修改Insulin/胰岛素最终得到Long-acting/长效Insulin Analog/胰岛素类似物 Insulin Glargine/甘精胰岛素/Lantus/来得时的工作开始糖尿病专题30 总结(下) 时间线和公司线回顾了。(速效的没查到资料,但按时间推测,应该也是80年代开始搞的)1984年,SU/硫酰基尿素类药物第二代,Glipizide/格列吡嗪获FDA批准面市。1987年,Amylin/胰淀素被发现,Amylin analogue/胰淀素类似物Pramlintide/普兰林肽/Symlin开始研发。20世纪80年代,Insulin/胰岛素生产方法革命性升级,SU类药物升级换代,TZD、Glinides、胰岛素类似物和Amylin analogue4类全新机理糖尿病药物进入研发,堪称白银时代的糖尿病药物研发第五阶段。注:白银是因为这其中三款后来看都一言难尽。1995年,Biguanides/双胍类药物 Metformin/二甲双胍/Glucophage卷土重来,获FDA批准面市。1995年,Alpha-glucosidase inhibitors(AGI)/甲型糖苷酶抑制剂 Acarbose/阿卡波糖/Glucobay获FDA批准面市。1995年,SU/硫酰基尿素类药物第三代Glimepiride/格列美脲/Amaryl获FDA批准面市。1995年,首款DPP-4抑制剂DPP728开始研发。1996年,首个Fast-acting/速效Insulin Analog/胰岛素类似物Eli Lilly的Insulin Lispro/赖脯胰岛素/Humalog/优泌乐获得批准。1996年,首个GLP-1激动剂 Exenatide/艾塞那肽被授权给Amylin,正式进入研发。1997年,首个TZD/噻唑烷二酮类药物 Troglitazone/曲格列酮/Rezulin/瑞泽林获FDA批准面市。1997年,首个Glinides/格列奈类药物 Repaglinide/瑞格列奈/Prandin/诺和龙获FDA批准面市。1999年,首个SGLT2抑制剂T-1095开始研发。20世纪90年代,Biguanides,SU三代,70年代开搞的AGI,80年代开搞的速效胰岛素类似物,TZD和Glinides/格列奈类药物6款新型糖尿病药物获得批准,DPP-4,GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂3类全新机理糖尿病药物进入研发,堪称黄金时代的糖尿病药物研发第六阶段。注:黄金是因为这三款得其一者得天下!2000年,首个Long-acting/长效Insulin Analog/胰岛素类似物Sanofi的Insulin Glargine/甘精胰岛素/Lantus/来得时获得批准。2000年,首个TZD/噻唑烷二酮类药物Troglitazone/曲格列酮/Rezulin/瑞泽林退市。2005年,首个Amylin analogues/胰淀素类似物 Pramlintide/普兰林肽/Symlin获FDA批准面市。2005年,首个GLP-1激动剂 Exenatide/艾塞那肽/Byetta获FDA批准面市。2006年,首个DPP-4抑制剂Sitagliptin/西格列汀/Januvia/佳糖维获FDA批准面市。21世纪第一个十年,80年代开搞的长效胰岛素类似物和Amylin analogue,90年代开搞的GLP-1激动剂和DPP-4抑制剂,共4款新型糖尿病药物获得批准,这是收获满满的糖尿病药物研发第七阶段。2013年3月,首个SGLT2抑制剂 Canagliflozin/卡格列净/Invokana/怡可安获FDA批准面市。2016年12月,Empagliflozin/恩格列净/Jardiance/欧唐静获得批准成为首个能减少心血管危险的T2D药物。2022年,1天一片的口服Semaglutide/索马鲁肽/Ozempic获FDA批准面市。21世纪10年代,90年代末开搞的SGLT2抑制剂获得批准,且出圈进军心血管领域,此外,口服GLP-1激动剂应该也是划时代的改变,这是尘埃落定的糖尿病药物研发第八阶段。总结起来,基本上是十年一收获的节奏,与咱们的常规知识一致~五、各家公司在糖尿病领域的沉浮史从公司的角度,如今的T2D/糖尿病创新药市场,格局怎样呢?请看下图,这是2022年的主要玩家。按照销售额超过1个B$的标准,Novo Nordisk,Eli Lilly,MSD,Sanofi,Boehringer Ingelheim(BI),AstraZeneca(AZ)和Novartis(!),是场内的6大玩家。它们这些年是怎样发展变化的呢?见下图(请点击看大图哈,下同~):Novo Nordisk是常青树,稳居榜首。Eli Lilly一度落后,被后起之秀超越,但抓住GLP-1抑制剂的机遇一举翻身。MSD一招鲜,服用遍天,位居第三。Sanofi依靠Insulin Glargine/甘精胰岛素/Lantus/来得时逆袭,也随之衰落。BI是新贵,DPP-4抑制剂和SGLT2抑制剂两局都出了爆款,后生可畏。AZ虽然产品阵容强大,但主要靠SGLT2抑制剂撑门面。Novartis居然也是有糖尿病领域重磅药物的,虽然跟MSD一样就一招。剩下几家如下(BMS比较特别,它参与了AZ很多药的研发,但鉴于在全部出售给AZ前,这些药的销售额实在太少,故这些药的销售额全部划给了AZ了,没别的意思,只是方便分析哈):这六家,走势这么颓,TZD要负大责!因为其中的三家,Pfizer,GSK和Takeda的走势,基本就是按它们TZD药物的命运走的。GSK想通过GLP-1抑制剂,Takeda想通过DPP-4抑制剂,续命再创辉煌,可惜都失败了。剩下三家,BMS自从Metformin/二甲双胍/Glucophage后就没拿出像样的产品,后来直接弃赛出售给AZ了。Bayer就是Acarbose/阿卡波糖/Glucobay/拜糖苹,走得很平稳。J&J是从1995年开始就一直想入局而不得,好不容易搞了个SGLT2抑制剂,又被FDA疯狂警告,点太背。那么,糖尿病专题30 总结(下) 时间线和公司线回顾每家公司的各个品种详细表现怎样呢?5.1 Novo NordiskNovo Nordisk产品线布局如下:胰岛素:Insulin/胰岛素相关产品(各种组合,牌子太多)速效胰岛素类似物:Insulin Aspart/门冬胰岛素/NovoLog/诺和锐格列奈类药物:Repaglinide/瑞格列奈/NovoNorm/诺和龙长效胰岛素类似物:Insulin Detemir/地特胰岛素/Levemir/诺和平长效胰岛素类似物:Insulin Degludec/德谷胰岛素/Tresiba/诺和达GLP-1激动剂:Liraglutide/利拉鲁肽/VictozaGLP-1激动剂:Semaglutide/索马鲁肽/Ozempic
销售额如下:Novo Nordisk是糖尿病领域老牌玩家,胰岛素起家,抓住了第一波胰岛素类似物和第二波的GLP-1激动剂,之后分别对胰岛素类似物和GLP-1激动剂升级一次。Novo Nordisk厉害的点在于成功率超高,出了6款药,5款都表现出色,只有格列奈类药物:Repaglinide/瑞格列奈/NovoNorm/诺和龙稍微差点。作为市场龙头,原来也不用赶上每一波创新的潮流(DPP-4抑制剂和SGLT2抑制剂都错过了,但没关系)——心态平和起来了~5.2 Eli LillyEli Lilly产品线布局如下:胰岛素:Recombinant Insulin/重组人胰岛素/Humulin/优泌林速效胰岛素类似物:Insulin Lispro/赖脯胰岛素/Humalog/优泌乐GLP-1激动剂:Dulaglutide/度拉鲁肽/TrulicityDPP-4抑制剂:Linagliptin/利格列汀/Trajenta/糖渐平SGLT2抑制剂:Empagliflozin/恩格列净/Jardiance/欧唐静销售额如下:Eli Lilly也是糖尿病领域老牌玩家,胰岛素起家,抓住第一波速效胰岛素类似物增长了一波,在第一波红利渐尽,增长乏力时,又抓住第二波GLP-1激动剂逆袭成功。此外,Eli Lilly还通过和BI合作,也了第二波DPP-4抑制剂和第三波SGLT2抑制剂的红利。事实上,Eli Lilly合作非常活跃,还和Takeda合作销售过Pioglitazone/吡格列酮/Actos/艾妥糖,和Amylin合作销售过Exenatide/艾塞那肽/BYETTA。一句话总结,这些年赚钱的品种,Eli Lilly一个都没错过!但中流砥柱,还得靠自己研发的Dulaglutide/度拉鲁肽/Trulicity!~5.3 SanofiSanofi产品线布局如下:硫酰基尿素类药物:Glimepiride/格列美脲/Amaryl/美而胰膜衣锭长效胰岛素类似物:Insulin Glargine/甘精胰岛素/Lantus/来得时胰岛素:Recombinant Insulin/重组人胰岛素/Insuman速效胰岛素类似物:Insulin Glulisine/谷赖胰岛素/Apidra/爱胰达GLP-1激动剂:Lixisenatide/利西那肽/Adlyxin销售额如下:Sanofi也是糖尿病领域老牌玩家,最早应该出售过胰岛素,但后来放弃了。近代靠硫酰基尿素类药物:Glimepiride/格列美脲/Amaryl/美而胰膜衣锭起家,抓住了第一波长效胰岛素类似物,一路逆袭,但重拾胰岛素失败,做速效胰岛素类似物和GLP-1激动剂太慢,家里虽然5个药,其实基本等于Insulin Glargine/甘精胰岛素/Lantus/来得时孤家寡人。5.4 BIBoehringer Ingelheim产品线布局如下:DPP-4抑制剂:Linagliptin/利格列汀/Trajenta/糖渐平SGLT2抑制剂:Empagliflozin/恩格列净/Jardiance/欧唐静销售额如下:Boehringer Ingelheim是糖尿病领域最耀眼的新秀,第二波DPP-4抑制剂和第三波SGLT2抑制剂都有份,而且两款都是重磅,非常厉害,眼瞅即将超过Sanofi坐稳糖尿病领域老四的位置!5.5 AstraZenecaAstraZeneca产品线布局如下:Amylin analogues/胰淀素类似物:Pramlintide/普兰林肽/SymlinGLP-1激动剂:Exenatide/艾塞那肽/BYETTA/BYDUREONDPP-4抑制剂:Saxagliptin/沙格列汀/Onglyza/安立泽SGLT2抑制剂:Dapagliflozin/达格列净/Forxiga/安达唐销售额如下:AstraZeneca也是糖尿病领域的新人,主要通过和BMS合作,最后买断来获得产品线。4个产品,赶上了第二波GLP-1激动剂和DPP-4抑制剂,但出售得差强人意,第三波SGLT2抑制剂才是主力。随着Dapagliflozin/达格列净/Forxiga/安达唐的强劲表现,整个AstraZeneca的糖尿病领域终于渐有起色。5.6 TakedaTakeda产品线布局如下:TZD/噻唑烷二酮类药物:Pioglitazone/吡格列酮/Actos/艾妥糖DPP-4抑制剂:Alogliptin/阿格列汀/Nesina/尼欣那销售额如下:Takeda也是糖尿病领域新玩家,靠Pioglitazone/吡格列酮/Actos/艾妥糖逆袭,也随之衰落,后来想靠DPP-4抑制剂来续命,但是审批耽搁了没续上。5.7 GSKGSK产品线布局如下:TZD/噻唑烷二酮类药物:Rosiglitazone/罗格列酮/Avandia/安糖健GLP-1激动剂:Albiglutide/阿必鲁肽/Tanzeum销售额如下:GSK跟Takeda是同病相怜——不,比Takeda还惨——Rosiglitazone/罗格列酮/Avandia/安糖健半路腰斩不说,Albiglutide/阿必鲁肽/Tanzeum低价促销却依然销售惨淡,2022年在FDA给它加上Anaphylaxis Reaction/严重过敏反应的标签之前,GSK黯然宣布停止其生产和销售。5.8 一招鲜下面这些公司都是在糖尿病领域,只有一个销售额拿得出手的产品(可能有获得批准了多个,比如Novartis,MSD和Pfizer,但销售额目前还没能进年报):Sitagliptin/西格列汀/Januvia/佳糖维,MSDVildagliptin/维格列汀/Galvus/高糖优美膜衣锭,NovartisCanagliflozin/卡格列净/Invokana/怡可安,J&JMetformin/二甲双胍/Glucophage,BMSTZD/噻唑烷二酮类药物:Troglitazone/曲格列酮/Rezulin/瑞泽林,PfizerAlpha-glucosidase inhibitors/甲型糖苷酶抑制剂:Acarbose/阿卡波糖/Glucobay/拜糖苹,Bayer AG这次回顾,主要回顾了成功的糖尿病药物,而那些从没获得批准或还没获得批准的项目,不在此次学习之列哈!所以这些数据也是有“幸存者偏差”的,真正的糖尿病领域的研发,失败的项目会更多更惨烈哈,比如Novo Nordisk的Glucokinase Agonist(GKA)/葡萄糖激酶激动剂就没有成功。这类信息太杂太散,等咱们以后学习各个公司年报的时候,再把这课补上吧。对糖尿病领域的总结就到这儿啦!下周回到阅读诺华年报的主线任务去~朋友们,下周见!颜色小密码紫色:非主题公司、非主题机构、疾病名称红色:年份、重要(过滤词)、强调内容橙色:药物名称、生物术语酱色:职位名称当然,限于颜色选择,有时候会有一些小的例外,比如CIBA和Sandoz。另外,这个系统也会继续进化完善~昂,亲,您竟然翻究竟了!那拓推荐一套我觉得很棒的书吧,李晓鹏博士的“从黄河文明到\'一带一路\'”——学中国历史,这一套就够了~恩格列净治疗2型糖尿病患者_恩格列净(欧唐静)JARDIANCE。印度全球直邮药房:欧唐静用法用量。

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